İstanbul Tıp Fakültesi Dergisi

GÖNDERBİLGİ
EnglishTürkçe

Araştırma Makalesi


DOI :10.26650/IUITFD.1344655   IUP :10.26650/IUITFD.1344655    Tam Metin (PDF)

NRF2 AKTİVATÖRÜ DİMETİL FUMARAT, AŞIRI ETANOL UYGULANAN SIÇANLARIN KARACİĞERİNDE YAĞLANMA, ENFLAMASYON VE LİPİD OKSİDASYONUNU AZALTTI

İlknur Bingül, Canan Küçükgergin, Asiye Işın Doğan Ekici, Semra Doğru Abbasoğlu, Mehmet Müjdat Uysal

Amaç: Bu çalışma, antioksidan ve anti-inflamatuar etkilere sahip dimetil fumaratın (DMF) sıçanlarda binge etanol (EtOH) ile indüklenen karaciğer steatozu, inflamasyon ve lipit peroksidasyonu üzerindeki etkisini araştırmak amacıyla yapıldı.

Gereç ve Yöntem: EtOH ile indüklenen karaciğer hasarına karşı DMF'nin potansiyel koruyucu etkisini incelemek için sıçanlar kontrol, DMF, EtOH ve DMF+EtOH olmak üzere dört gruba ayrıldı. Sıçanlara EtOH (4,5 g/kg oral, 12 saat arayla 3 doz) verildi. DMF+EtOH grubundaki sıçanlara her EtOH uygulamasından 1 saat önce DMF (30 mg/kg; gavaj) uygulandı. Karaciğer hasarı serum belirteçleri, trigliserid (TG), tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α), lipid ve protein oksidasyon ürünleri, miyeloperoksidaz (MPO) ve antioksidan enzimler ile birlikte karaciğer dokusunda histopatolojik incelemeler gerçekleştirildi. Karaciğerde antioksidan mekanizma (nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör; Nrf2 ve hem oksijenaz-1; HO-1), lipid metabolizması (sterol düzenleyici element bağlayıcı protein-1c; SREBP-1c ve peroksizom proliferatör ile aktive olan reseptör-alfa; PPAR-α) oksidatif stres (sitokrom P4502E1; CYP2E1) ve inflamasyon (nükleer faktör-kappa B; NF- κB) ile ilişkili protein ekspresyonları da araştırıldı.

Bulgular: DMF, EtOH uygulanan sıçanlarda histopatolojik lezyonların iyileşmesinin yanında artmış serum karaciğer hasarı belirteçlerini, hepatik TG, TNF-α ve reaktif oksijen türleri düzeylerini, lipid ve protein oksidasyon ürünlerini ve MPO aktivitesini de azalttı. DMF+EtOH grubunda Nrf2 ve HO-1ekspresyonlarının EtOH grubuna göre arttığı ve SREBP-1c ve CYP2E1 ekspresyonlarının ise EtOH grubuna göre azaldığı saptandı.

Sonuç: Sonuçlarımız, DMF'nin EtOH tarafından indüklenen karaciğer lezyonlarının oluşumuna karşı koruyucu bir etki sağlayabileceğini göstermektedir. Bu etkiler, DMF ile indüklenen Nrf2 aktivasyonunun antioksidan, anti-inflamatuar ve anti-lipojenik potansiyeli ile ilişkili olabilir.

Anahtar Kelimeler: Dimetil fumarat, nükleer faktör eritroid 2 ilişkili faktör, etanol, karaciğer hasarı, oksidatif stres
DOI :10.26650/IUITFD.1344655   IUP :10.26650/IUITFD.1344655    Tam Metin (PDF)

NRF2 ACTIVATOR DIMETHYL FUMARATE DIMINISHED STEATOSIS, INFLAMMATION AND LIPID PEROXIDATION IN THE LIVER OF BINGE ETHANOL-TREATED RATS

İlknur Bingül, Canan Küçükgergin, Asiye Işın Doğan Ekici, Semra Doğru Abbasoğlu, Mehmet Müjdat Uysal

Objective: This study was conducted to explore the impact of dimethyl fumarate (DMF), which has antioxidant and anti-inflammatory effects, on binge ethanol (EtOH)-induced hepatic steatosis, inflammation, and lipid peroxidation in rats.

Material and Method: To examine the potential protective effect of DMF against EtOH-induced hepatic damage, rats were divided into four groups control, DMF, EtOH, and DMF+EtOH. Rats were administered EtOH (4.5 g/kg orally, 3 doses with 12-h intervals). DMF (30 mg/kg; gavage) was applied to rats 1 hour before each application of EtOH in the DMF+EtOH group. Serum markers of liver damage, triglyceride (TG), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), lipid and protein oxidation products, myeloperoxidase (MPO), and antioxidant enzymes together with histopathological examinations were performed in liver tissue. Protein expressions associated with antioxidant mechanism (nuclear factor erythroid 2-related factor; Nrf2 and heme oxygenase- 1; HO-1), lipid metabolism (sterol regulatory element-binding protein-1c; SREBP-1c and peroxisome proliferator-activated receptor-alpha; PPAR-α), oxidative stress (cytochrome P4502E1; CYP2E1), and inflammation (nuclear factor-kappa B; NF-κB) were also investigated in the rats’ livers.

Result: DMF reduced elevated levels of serum markers of liver damage and hepatic TG, TNF-α and reactive oxygen species levels, lipid and protein oxidation products, and MPO activity together with the alleviation of histopathological lesions in EtOH-treated rats. Increased Nrf2 and HO-1 and decreased SREBP-1c and CYP2E1 expressions were also detected in the DMF+EtOH group compared with the EtOH group.

Conclusion: Our results demonstrate that DMF may provide a protective effect against EtOH-induced hepatic lesions. These outcomes may be linked to the anti-oxidative, anti-inflammatory, and anti-lipogenic potential of DMF-induced Nrf2 activation.

Anahtar Kelimeler: Dimethyl fumarate, nuclear factor erythroid 2-related factor, ethanol, liver damage, oxidative stress

PDF Görünüm

Referanslar

  • Hyun J, Han J, Lee C, Yoon M, Jung Y. Pathophysiological aspects of alcohol metabolism in the liver. Int J Mol Sci 2021;22(11):5717. [CrossRef] google scholar
  • Namachivayam A, Valsala Gopalakrishnan A. A review on molecular mechanism of alcoholic liver disease. Life Sci 2021;274:119328. [CrossRef] google scholar
  • Sakaguchi S, Takahashi S, Sasaki T, Kumagai T, Nagata K. Progression of alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis: common metabolic aspects of innate immune system and oxidative stress. Drug Metab Pharmacokinet 2011;26(1):30-46. [CrossRef] google scholar
  • Huang Y, Li W, Su ZY, Kong ANT. The complexity of the Nrf2 pathway: beyond the antioxidant response. J Nutr Biochem 2015;26(12):1401-13. [CrossRef] google scholar
  • Huang J, Tabbi-Anneni I, Gunda V, Wang L. Transcription factor Nrf2 regulates SHP and lipogenic gene expression in hepatic lipid metabolism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2010;299(6): G1211-21. [CrossRef] google scholar
  • Huang QH, Xu LQ, Liu YH, Wu JZ, Wu X, Lai XP, et al. Polydatin protects rat liver against ethanol-induced injury: Involvement of CYP2E1/ROS/Nrf2 and TLR4/NF-kB p65 pathway. Evid Based Complement Alternat Med 2017;2017:7953850. [CrossRef] google scholar
  • Jadeja RN, Upadhyay KK, Devkar RV, Khurana S. Naturally occurring Nrf2 activators: Potential in treatment of liver injury. Oxid Med Cell Longev 2016;2016:3453926. [CrossRef] google scholar
  • Zhou J, Zheng Q, Chen Z. The Nrf2 pathway in liver diseases. Front Cell Dev Biol 2022;10:826204. [CrossRef] google scholar
  • Sun J, Fu J, Li L, Chen C, Wang H, Hou Y, et al. Nrf2 in alcoholic liver disease. Toxicol Appl Pharmacol 2018;357:62-9. [CrossRef] google scholar
  • Zhao N, Guo FF, Xie KQ, Zeng T. Targeting Nrf-2 is a promising intervention approach for the prevention of ethanol-induced liver disease. Cell Mol Life Sci 2018;75(17):3143-57. [CrossRef] google scholar
  • More VR, Cheng Q, Donepudi AC, Buckley DB, Lu ZJ, Cherrington NJ, et al. Alcohol cirrhosis alters nuclear receptor and drug transporter expression in human liver. Drug Metab Dispos 2013;41(5):1148-55. [CrossRef] google scholar
  • Wang Z, Dou X, Li S, Zhang X, Sun X, Zhou Z, et al. Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 activation-induced hepatic very-low-density lipoprotein receptor overexpression in response to oxidative stress contributes to alcoholic liver disease in mice. Hepatology 2014;59(4):1381-92. [CrossRef] google scholar
  • Kourakis S, Timpani CA, DeHaan JB, Gueven N, Fischer D, Rybalka E. Dimethyl fumarate and its esters: A drug with broad clinical utility? Pharmaceuticals 2020;13(10):306. [CrossRef] google scholar
  • Ibrahim SG, El-Emam SZ, Mohamed EA, Abd Ellah MF. Dimethyl fumarate and curcumin attenuate hepatic ischemia/reperfusion injury via Nrf2/HO-1 activation and anti-inflammatory properties. Int Immunopharmacol 2020;80:106131. [CrossRef] google scholar
  • Dwivedi DK, Jena G, Kumar V. Dimethyl fumarate protects thioacetamide-induced liver damage in rats: Studies on Nrf2, NLRP3, and NF-kB. J Biochem Mol Toxicol 2020;34(6):e22476. [CrossRef] google scholar
  • Mostafa ME, Shaaban AA, Salem H.A. Dimethylfumarate ameliorates hepatic injury and fibrosis induced by carbon tetrachloride. Chem Biol Interact 2019;302:53-60. [CrossRef] google scholar
  • Sun J, Fu J, Zhong Y, Li L, Chen C, Wang, X, et. al. NRF2 mitigates acute alcohol-induced hepatic and pancreatic injury in mice. Food Chem Toxicol 2018;121:495-503. [CrossRef] google scholar
  • Sangineto M, Grabherr F, Adolph TE, Grander C, Reider S, Jaschke N, et. al. Dimethyl fumarate ameliorates hepatic inflammation in alcohol related liver disease. Liver Int 2020;40(7):1610-9. [CrossRef] google scholar
  • Zhang Y, Zhao S, Fu Y, Yan L, Feng Y, Chen Y, et al. Computational repositioning of dimethyl fumarate for treating alcoholic liver disease. Cell Death Dis 2020;11(8):641. [CrossRef] google scholar
  • Artun BC, Küskü-Kiraz Z, Güllüoğlu M, Çevikbaş U, Koçak-Toker N, Uysal M. The effect of carnosine pretreatment on oxidative stress and hepatotoxicity in binge ethanol administered rats. Hum Exp Toxicol 2010;29(8):659-65. [CrossRef] google scholar
  • Kirpich I, Ghare S, Zhang J, Gobejishvili L, Kharebava G, Barve SJ, et al. Binge alcohol-induced microvesicular liver steatosis and injury are associated with down-regulation of hepatic Hdac 1,7,9,10,11 and up-regulation of Hdac 3. Alcohol Clin Exp Res 2012;36(9):1578-86. [CrossRef] google scholar
  • Rachmilewitz D, Stamler JS, Karmeli F, Mullins ME, Singel DJ, Loscalzo J, et al. Peroxynitrite-induced rat colitis - a new model of colonic inflammation. Gastroenterology 1993;105(6):1681-8. [CrossRef] google scholar
  • Buege JA, Aust SD. Microsomal lipid peroxidation. Methods Enzymol 1978;52:302-10. [CrossRef] google scholar
  • Hanasand M, Omdal R, Norheim KB, G0ransson LG, Brede C, Jonsson G. Improved detection of advanced oxidation protein products in plasma. Clin Chim Acta 2012;413(9-10):901-6. [CrossRef] google scholar
  • Beutler E, Duron O, Kelly BM. Improved method for the determination of blood glutathione. J Lab Clin Med 1963;61:882-8. google scholar
  • Mylorie AA, Collins H, Umbles C, Kyle J. Erythrocyte superoxide dismutase activity and other parameters of copper status in rats ingesting lead acetate. Toxicol Appl Pharmacol 1986;82(3):512-20. [CrossRef] google scholar
  • Lawrence RA, Burk RF. Glutathione peroxidase activity in selenium-deficient rat liver. Biochem Biophys Res Commun 1976;71:952-8. [CrossRef] google scholar
  • Smith PK, Krohn RI, Hermanson GT, Mallia AK, Gartner FH, Provenzano MD, et al. Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal Biochem 1985;150(1):76-85. [CrossRef] google scholar
  • Ghosh Dastidar S, Warne JB, Warner DR, McClain CJ, Kirpich IA. Rodent models of alcoholic liver disease: Role of binge ethanol administration. Biomolecules 2018;8(1):3. [CrossRef] google scholar
  • Choi BK, Kim TW, Lee DR, Jung WH, Lim JH, Jung JY, et al. A polymethoxy flavonoids-rich Citrus aurantium extract ameliorates ethanol-induced liver injury through modulation of AMPK and Nrf2-related signals in a binge drinking mouse model. Phytother Res 2015;29:1577-84. [CrossRef] google scholar
  • Huang QH, Xu LQ, Liu YH, Wu JZ, Wu X, Lai XP, et al. Polydatin protects rat liver against ethanol-induced injury: Involvement of CYP2E1/ROS/Nrf2 and TLR4/NF-kB p65 pathway. Evid Based Complement Alternat Med 2017;2017:7953850. [CrossRef] google scholar
  • Sim WC, Yin HQ, Choi HS, Choi YJ, Kwak H, Kim SK, et al. L-serine supplementation attenuates alcoholic fatty liver by enhancing homocysteine metabolism in mice and rats. J Nutr 2015;145(2):260-267. [CrossRef] google scholar
  • Lei P, Zhao W, Pang B, Yang X, Li BL, Ren M, et al. Broccoli sprout extract alleviates alcohol-induced oxidative stress and endoplasmic reticulum stress in C57BL/6 mice. J Agric Food Chem 2018;66(22):5574-80. [CrossRef] google scholar
  • Li XX, Jiang ZH, Zhou B, Chen C, Zhang XY. Hepatoprotective effect of gastrodin against alcohol-induced liver injury in mice. J Physiol Biochem 2019;75(1):29-37. [CrossRef] google scholar
  • Zhou R, Lin J, Wu D. Sulforaphane induces Nrf2 and protects against CYP2E1-dependent binge alcohol-induced liver steatosis. Biochim Biophys Acta 2014;1840(1):209-18. [CrossRef] google scholar
  • Gong P, Cederbaum AI. Nrf2 is increased by CYP2E1 in rodent liver and HepG2 cells and protects against oxidative stress caused by CYP2E1. Hepatology 2006;43(1):144-53. [CrossRef] google scholar
  • Yeligar SM, Machida K, Kalra VK. Ethanol-induced HO-1 and NQO1 are differentially regulated by HIF-1alpha and Nrf2 to attenuate inflammatory cytokine expression. J Biol Chem 2010;285(46):35359-73. [CrossRef] google scholar
  • Origassa CS, Amara, NOS. Cytoprotective role of heme oxygenase-1 and heme degradation derived end products in liver injury. World J Hepatol 2013;5(10):541-9. [CrossRef] google scholar
  • Vanani AR, Kalantari H, Mahdavinia M, Rashno M, Khorsandi L, Khodayar MJ. Dimethyl fumarate reduces oxidative stress, inflammation and fat deposition by modulation of Nrf2, SREBP-1c and NF-κB signaling in HFD fed mice. Life Sci 2021;283:119852. [CrossRef] google scholar
  • Dwivedi DK, Jena GB. Dimethyl fumarate-mediated Nrf2/ ARE pathway activation and glibenclamide-mediated NLRP3 inflammasome cascade inhibition alleviate type II diabetes-associated fatty liver in rats by mitigating oxidative stress and inflammation. Biochem Mol Toxicol. 2023;37(7):e23357. [CrossRef] google scholar

Atıflar

Biçimlendirilmiş bir atıfı kopyalayıp yapıştırın veya seçtiğiniz biçimde dışa aktarmak için seçeneklerden birini kullanın


DIŞA AKTAR



APA

Bingül, İ., Küçükgergin, C., Doğan Ekici, A.I., Doğru Abbasoğlu, S., & Uysal, M.M. (2024). NRF2 AKTİVATÖRÜ DİMETİL FUMARAT, AŞIRI ETANOL UYGULANAN SIÇANLARIN KARACİĞERİNDE YAĞLANMA, ENFLAMASYON VE LİPİD OKSİDASYONUNU AZALTTI. İstanbul Tıp Fakültesi Dergisi, 87(1), 11-20. https://doi.org/10.26650/IUITFD.1344655


AMA

Bingül İ, Küçükgergin C, Doğan Ekici A I, Doğru Abbasoğlu S, Uysal M M. NRF2 AKTİVATÖRÜ DİMETİL FUMARAT, AŞIRI ETANOL UYGULANAN SIÇANLARIN KARACİĞERİNDE YAĞLANMA, ENFLAMASYON VE LİPİD OKSİDASYONUNU AZALTTI. İstanbul Tıp Fakültesi Dergisi. 2024;87(1):11-20. https://doi.org/10.26650/IUITFD.1344655


ABNT

Bingül, İ.; Küçükgergin, C.; Doğan Ekici, A.I.; Doğru Abbasoğlu, S.; Uysal, M.M. NRF2 AKTİVATÖRÜ DİMETİL FUMARAT, AŞIRI ETANOL UYGULANAN SIÇANLARIN KARACİĞERİNDE YAĞLANMA, ENFLAMASYON VE LİPİD OKSİDASYONUNU AZALTTI. İstanbul Tıp Fakültesi Dergisi, [Publisher Location], v. 87, n. 1, p. 11-20, 2024.


Chicago: Author-Date Style

Bingül, İlknur, and Canan Küçükgergin and Asiye Işın Doğan Ekici and Semra Doğru Abbasoğlu and Mehmet Müjdat Uysal. 2024. “NRF2 AKTİVATÖRÜ DİMETİL FUMARAT, AŞIRI ETANOL UYGULANAN SIÇANLARIN KARACİĞERİNDE YAĞLANMA, ENFLAMASYON VE LİPİD OKSİDASYONUNU AZALTTI.” İstanbul Tıp Fakültesi Dergisi 87, no. 1: 11-20. https://doi.org/10.26650/IUITFD.1344655


Chicago: Humanities Style

Bingül, İlknur, and Canan Küçükgergin and Asiye Işın Doğan Ekici and Semra Doğru Abbasoğlu and Mehmet Müjdat Uysal. “NRF2 AKTİVATÖRÜ DİMETİL FUMARAT, AŞIRI ETANOL UYGULANAN SIÇANLARIN KARACİĞERİNDE YAĞLANMA, ENFLAMASYON VE LİPİD OKSİDASYONUNU AZALTTI.” İstanbul Tıp Fakültesi Dergisi 87, no. 1 (Dec. 2024): 11-20. https://doi.org/10.26650/IUITFD.1344655


Harvard: Australian Style

Bingül, İ & Küçükgergin, C & Doğan Ekici, AI & Doğru Abbasoğlu, S & Uysal, MM 2024, 'NRF2 AKTİVATÖRÜ DİMETİL FUMARAT, AŞIRI ETANOL UYGULANAN SIÇANLARIN KARACİĞERİNDE YAĞLANMA, ENFLAMASYON VE LİPİD OKSİDASYONUNU AZALTTI', İstanbul Tıp Fakültesi Dergisi, vol. 87, no. 1, pp. 11-20, viewed 23 Dec. 2024, https://doi.org/10.26650/IUITFD.1344655


Harvard: Author-Date Style

Bingül, İ. and Küçükgergin, C. and Doğan Ekici, A.I. and Doğru Abbasoğlu, S. and Uysal, M.M. (2024) ‘NRF2 AKTİVATÖRÜ DİMETİL FUMARAT, AŞIRI ETANOL UYGULANAN SIÇANLARIN KARACİĞERİNDE YAĞLANMA, ENFLAMASYON VE LİPİD OKSİDASYONUNU AZALTTI’, İstanbul Tıp Fakültesi Dergisi, 87(1), pp. 11-20. https://doi.org/10.26650/IUITFD.1344655 (23 Dec. 2024).


MLA

Bingül, İlknur, and Canan Küçükgergin and Asiye Işın Doğan Ekici and Semra Doğru Abbasoğlu and Mehmet Müjdat Uysal. “NRF2 AKTİVATÖRÜ DİMETİL FUMARAT, AŞIRI ETANOL UYGULANAN SIÇANLARIN KARACİĞERİNDE YAĞLANMA, ENFLAMASYON VE LİPİD OKSİDASYONUNU AZALTTI.” İstanbul Tıp Fakültesi Dergisi, vol. 87, no. 1, 2024, pp. 11-20. [Database Container], https://doi.org/10.26650/IUITFD.1344655


Vancouver

Bingül İ, Küçükgergin C, Doğan Ekici AI, Doğru Abbasoğlu S, Uysal MM. NRF2 AKTİVATÖRÜ DİMETİL FUMARAT, AŞIRI ETANOL UYGULANAN SIÇANLARIN KARACİĞERİNDE YAĞLANMA, ENFLAMASYON VE LİPİD OKSİDASYONUNU AZALTTI. İstanbul Tıp Fakültesi Dergisi [Internet]. 23 Dec. 2024 [cited 23 Dec. 2024];87(1):11-20. Available from: https://doi.org/10.26650/IUITFD.1344655 doi: 10.26650/IUITFD.1344655


ISNAD

Bingül, İlknur - Küçükgergin, Canan - Doğan Ekici, AsiyeIşın - Doğru Abbasoğlu, Semra - Uysal, MehmetMüjdat. “NRF2 AKTİVATÖRÜ DİMETİL FUMARAT, AŞIRI ETANOL UYGULANAN SIÇANLARIN KARACİĞERİNDE YAĞLANMA, ENFLAMASYON VE LİPİD OKSİDASYONUNU AZALTTI”. İstanbul Tıp Fakültesi Dergisi 87/1 (Dec. 2024): 11-20. https://doi.org/10.26650/IUITFD.1344655



ZAMAN ÇİZELGESİ


Gönderim17.08.2023
Kabul22.11.2023
Çevrimiçi Yayınlanma04.01.2024

LİSANS


Attribution-NonCommercial (CC BY-NC)

This license lets others remix, tweak, and build upon your work non-commercially, and although their new works must also acknowledge you and be non-commercial, they don’t have to license their derivative works on the same terms.


PAYLAŞ




İstanbul Üniversitesi Yayınları, uluslararası yayıncılık standartları ve etiğine uygun olarak, yüksek kalitede bilimsel dergi ve kitapların yayınlanmasıyla giderek artan bilimsel bilginin yayılmasına katkıda bulunmayı amaçlamaktadır. İstanbul Üniversitesi Yayınları açık erişimli, ticari olmayan, bilimsel yayıncılığı takip etmektedir.