Medical Informatics III

EnglishTürkçe

CHAPTER


DOI :10.26650/B/ET07.2023.005.07   IUP :10.26650/B/ET07.2023.005.07    Full Text (PDF)

Pharmacogenomic of Immunosuppressive Agents

Hayriye Şentürk Çiftçi, Süleyman Rüştü Oğuz, Meltem Savran Karadeniz

Immunosuppressive therapy is administered to prevent graft rejection in renal transplant patients. A large number of drugs have been developed to prevent organ rejection, and studies on target strategies are ongoing. In renal transplant patients, the condition of the graft after transplantation is greatly affected by immunosuppressive therapy. The use of a single immunosuppressive drug increases the undesirable side effects. It is difficult to balance the toxicity of immunosuppressive therapy and the risk of rejection after transplantation. The combined use of different groups of drugs both provides a synergistic effect and prevents unwanted side effects by enabling dose reduction, thus increasing the quality of graft life and patient life. Among the drugs used in immunosuppressive therapy, calcineurin inhibitors (tacrolimus and cyclosporine) have an important place as the basic treatment. Since calcineurin inhibitors are critical dose drugs, monitoring their blood levels is important in selecting and adjusting the optimum dose for these drugs. Close monitoring of immunosuppressants is required for graft survival and good patient monitoring. Low levels cause insufficient immunosuppression and increase the risk of rejection, while high levels cause side effects such as nephrotoxicity and neurotoxicity. An increase in the effectiveness of drugs and a decrease in the frequency of side effects can be achieved by individualization of drug therapy. After administration of standard doses of cyclosporine (CsA) and tacrolimus (FK506), blood levels show significant interindividual variability. In addition to pharmacodynamic and pharmacokinetic factors, pharmacogenetic factors also play a role in the individualization of drug therapy. Genetic factors can affect drug response by altering drug metabolism or by changing the binding affinity of enzymes or receptors to substrates and ligands. Important polymorphic structures, that can alter drug response,include cytochrome P450 (CYP) enzymes, drug target molecules (serotoninergic, dopaminergic receptors) and drug transporters (p-glycoprotein). Calcineurin inhibitors used after transplantation are metabolized in the liver by the P450 enzyme system (CYP3A4, CYP3A5). Cyclosporine and tacrolimus are known to be a substrate for p-glycoproptein encoded by the Multidrug-Resistant Protein-Multidrug Resistance (MDR-1) gene. Elimination and metabolism of drugs may be different depending on the difference in genetic structure between individuals. Knowing the enzymes showing genetic polymorphism during the treatment process may be important in terms of ensuring the suitability of the treatment. Pharmacokinetic, pharmacodynamic and pharmacogenetic factors play a role in individualized drug therapy. Pharmacogenetic studies have demonstrated that low doses should be used in individuals with slow metabolism in order to prevent the side effects of immunosuppressive drugs with a narrow therapeutic window. We predict that the determination of genes encoding P450 enzymes, which play an important role in the metabolism of calcineurin inhibitors, and the MDR-1 polymorphism will help these immunosuppressants to reach optimum blood levels and reduce the risk of rejection and nephrotoxicity. 


Keywords: Renal Transplantation, pharmacogenomic, Tacrolimus, Cyclosporine, cytochrome P450 enzyme system
DOI :10.26650/B/ET07.2023.005.07   IUP :10.26650/B/ET07.2023.005.07    Full Text (PDF)

İmmünosüpresif Ajanların Farmakogenomiği

Hayriye Şentürk Çiftçi, Süleyman Rüştü Oğuz, Meltem Savran Karadeniz

Böbrek nakli yapılan hastalarda, graft reddinin engellenmesi için immünsupressif tedavi uygulanmaktadır. Organ reddini önlemek için çok fazla sayıda ilaç geliştirilmiştir ve hedef stratejilere yönelik çalışmalar devam etmektedir. Böbrek nakilli hastalarda, graftın nakledilmesinden sonraki durumu immünsüpresif tedaviden büyük oranda etkilenir. İlaçların tek başına kullanılmaları istenmeyen yan etkilerini arttırmaktadır. Nakil sonrası hem immünsupresif tedavinin toksisitesini hem de rejeksiyon riski arasındaki dengeyi sağlamak güçtür. Farklı grup ilaçların birlikte kullanımları hem sinerjik etki sağlanmakta, hem de doz azaltımını mümkün kılarak istenmeyen yan etkileri önlemekte, böylece graft yaşamı ve hasta yaşamının kalitesinde artma mümkün olmaktadır. İmmünsupresif tedavide kullanılan ilaçlardan kalsinörin inhibitörleri (Takrolimus ve Siklosporin) temel tedavi olarak önemli bir yer tutmaktadır. Kalsinörin inhibitörleri kritik doz ilaç özelliğine sahip olduğundan, kan düzeylerinin izlenmesi, bu ilaçların optimum dozunun seçiminde ve ayarlanmasında önemlidir. Graft sağkalımı ve iyi hasta izlemi için immünsüpresiflerin yakın monitörizasyonu gerekmektedir.Düzeylerinin düşük olması yetersiz immünsupresyona ve rejeksiyon riskinin artmasına, yüksek düzeyler ise nefrotoksisite ve nörotoksisite gibi yan etkilere neden olmaktadır. İlaçların etkinliğindeki artış ve yan etki sıklığında azalma, ilaç tedavisinin bireyselleştirilmesi ile sağlanabilmektedir. Siklosporin (CsA) ve takrolimus (FK506)’un standart doz uygulaması sonrasında kandaki düzeyi kişiler arasında belirgin değişkenlikler göstermektedir. İlaç tedavisinin bireyselleştirilmesinde farmakodinamik ve farmakokinetik faktörlerin yanı sıra farmakogenetik faktörler de rol almaktadır. Genetik faktörler ilaç metabolizmasını değiştirerek ya da enzimlerin veya reseptörlerin, substrat ve ligantlarına bağlanma afinitelerini değiştirerek ilaç yanıtını etkileyebilirler. İlaç yanıtını değiştirebilen önemli polimorfik yapılar, sitokrom P450 (CYP) enzimleri, ilaç hedef molekülleri (serotoninerjik, dopaminerjik reseptörler) ve ilaç transportörleri (p-glikoprotein)’dir. Nakil sonrası kullanılan kalsinörin inhibitörleri karaciğerde P450 enzim sistemi tarafından (CYP3A4, CYP3A5) metabolize edilmektedir. Siklosporin ve takrolimus’un Çoklu İlaca Dirençli Protein-Multidrug Resistance (MDR-1) geni ile kodlanan p-glikoproptein için bir substrat olduğu bilinmektedir. Bireyler arasındaki genetik yapının değişikliğine bağlı olarak ilaçların eliminasyonu ve metabolizasyonu farklı olabilir. Genetik polimorfizm gösteren enzimlerin tedavi sürecinde bilinmesi tedavinin uygunluğunu sağlama açısından önemli olabilmektedir. Bireyselleştirilmiş ilaç tedavisinde farmakokinetik, farmakodinamik ve farmakogenetik faktörler rol oynamaktadır. Terapötik penceresi dar olan immünsupresiflerin yan etkilerini önlemek için yavaş metabolize olan bireylerde düşük dozlarda kullanılması gerekliliği farmakogenetik çalışmalar sonucu ortaya konmuştur. Kalsinörin inhibitörlerinin metabolize olmasında önemli rol oynayan P450 enzimlerini kodlayan genlerin ve MDR-1 polimorfizminin belirlenmesinin bu immünsupresiflerin optimum kan düzeylerine ulaşmasına, rejeksiyon ve nefrotoksisite riskinin azaltılmasına yardımcı olacağı öngörüsündeyiz.


Keywords: Böbrek nakli, farmakogenomik, Takrolimus, Siklosporin, sitokrom P450 enzim sistemi

References

  • Ahsen von N, Rıchter M, Grupp C, Rınge B, Oellerich M, Armstrong VW. (2001). No Influence of the MDR-1 C3435T Polymorphism or a CYP3A4 Promoter Polymorphism (CYP3A4-V Allele) on Dose-adjusted Cyclosporin A Trough Concentrations or rejection Incidence in Stable Renal Transplant Recipients. Clinical Chemistry,47(6): 1048-1052. google scholar
  • Anglicheau D, Flamant M, Schlageter MH, Martinez F, Cassinat B, Beaune P.et al. (2003). Pharmacokinetic interaction between corticosteroids and tacrolimus after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant,18: 2409-2414. google scholar
  • Bowers LD (1998). Analytical goals in theurapetic drug monitoring. Clin Chem, 44: 375-380. google scholar
  • Calne RY, Rolles K, White DJG. et al. (1979). Cyclosporin a initially as the only immunosuppressant in 36 recipients of cadaveric organs: 32 kidney, 2 pancreas and 2 livers. Lancet, 2:1033. google scholar
  • Casati C, Menegotto A, Querques ML, Ravera F, Colussi G. (2017). Immunosuppression in kidney transplantation: a way between efficacy and toxicity. G Ital Nefrol. 34:29-39. google scholar
  • Collins FS, Varmus H. (2015). A new initiative on precision medicine. N Engl J Med, 372:793-795. google scholar
  • Danovitch GM. (2003). Böbrek Nakli El Kitabı. Tuncer Karpuzoğlu, çeviri editörü. Üçüncü baskı. Ankara Güneş Kitapevi. 62-110. google scholar
  • Ekbal NJ, Holt DW, MacPhee Ian AM. (2008). Pharmacogenetics of immunosuppressive drugs: prospect of individual therapy for transplant patients. Pharmacogenomics, 9(5): 585-596. google scholar
  • Emin Kansu. (2002). İmmünosupresif ajanların genel özellikleri ve etki mekanizmaları. Ankem Dergisi, 16 (3):194-198. google scholar
  • Evans WE, Relling MV. (1999). Pharma cogenomics: Translating Fuınctional Genomics into Rational Therapeutics. Science, 286:487-491. google scholar
  • Guengerich FP. (2001). Common and uncommon cytochrome p450 reactions related to metabolism and chemical toxicity. Chem Res Toxicol, 14: 611-650. google scholar
  • Halloran PF. (2001). Mechanism of action of the calcineurin inhibitors. Transplant Proc, 33 (7-8):3067-3069. google scholar
  • Ikemoto S, Imaoka S, Hayahara N, Maekawa M, Funae Y. (1992). Expression of hepatic microsomal cytochrome p450s as altered by uremia. Biochem Pharmacol,43:2407-2412. google scholar
  • Inoue K, Yamazaki H, Shimada T. (1998). Linkage between the distribution of mutations in the CYP2C18 and CYP2C19 genes in the Japanese and Caucasian. Xenobiotica, 28(4):403-411. google scholar
  • Kerremans ALM.(1996). Cytochrome P450 isoenzymes-importance for the internist. Netherlands J of Medicine, 48: 237-243. google scholar
  • Linder WM, Prough RA, Valdes R JR. (1197). Pharmacogenetics: a laboratory tool for optimizing therapeutic efficiency. Clin Chem,43(2): 254-266. google scholar
  • Meyer UA, Zanger UM. (1997). Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 37:269-296. google scholar
  • Miura M, Inoue K, Kagaya H, Satoh S, Tada H, Sagae Y.et al. (2007). Influence of Rabeprazole and Lansoprazole on the Pharmacokinetics of Tacrolimus in Relation to CYP2C19, CYP3A5 and MDR-1 Polymorphisms in renal Transplant Recipients. Biopharmaceutics and Drug Dısposition, 28: 167-175. google scholar
  • Nebert DW. (1997). Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: What is their clinical relevance and why do they exist? Am J Hum Genet, 60: 265-271. google scholar
  • Rosso FC, Veras de sandes T, Mandia Sampaio EL, Park SI, Tedesco Silva H, Medina Pestana JO. (2009). Clinical Impact of Polymorphisms of transport Proteins and Enzymes Invoved in the metabolims of Immunosuppressive Drugs. Transplantation Prooceedings, 41: 1441-1455. google scholar
  • Ryan DE, Levvin W. (1990). Purification and characterization of hepatic microsomal cytochrome P450. Pharmacol Ther, 45: 153-239. google scholar
  • Saharon M and Howard LM. (2006). Pharmacogenomics: from bedside to clinical practice. Human Moleküler Genetics, 15:89-93. google scholar
  • Shaw LM, Kaplan B, Brayman KL. (1198). Prospective investigations of concentration-clinical response for immunosuppressive drugs provide the scientific basis for theurapeutic drug monitoring. Clin Chem,44: 381-387. google scholar
  • Shimada T, Yamazaki H, Mimura M, Inui Y, Guengerich FP.(1994).Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of30 Japanese and 30 Caucasians. J Pharmacol Exp Ther, 270 (1):414-423. google scholar
  • Stuart LS., and Gerald RC. (1992). The mechanism of action cyclosporine A and FK506. Immunology Today, 13:137-141. google scholar
  • Sert, Ş.. (2000). Böbrek Transplantasyonu El Kitabı. Bilimsel Tıp Kitabevi, 2001;147-161 google scholar
  • Taylor AL, Watson CJE, Bradley JA. (2005). Immunosuppressive agents in solid organ transplantation: Mechanism of action and therapeutic efficacy. Crit Rev Oncol Hematol, 7: 23-46. google scholar
  • Tirelli S, Ferraresso M., Luciana G, Meregalli E, Martina V, Belingheri M. et al. (2008). The effect of CYP3A5 polymorphisms on the pharmacokinetics of tacrolimus in adolescentkidney transplant recipients. Med Sci Monit,14(5): 251-254. google scholar
  • Titiz Mİ. (2004). Renal Transplantasyona Pratik Yaklaşım. İstanbul Tıp Kitabevi, 11-12. google scholar
  • Titiz İ. (2010). Renal Transplatasyona Pratik Yaklaşım. Üçüncü baskı. İstanbul Tıp Kitabevi, 105-228. google scholar
  • Tokgöz B. (2005). Renal replacement therapy in chronicrenalfailure. Türkiye Klinikleri J Med Sci, 1(21): 82-7. google scholar
  • Utecht KN, Hiles JJ, Kolesar J. (2006). Effects of genetic poymorphisms on the pharmacokinetics of calcineurin inhibitors. Am J Health Syst. Pharm,1:63(23):; 2340-2348. google scholar
  • Zhao Y, Song M, Guan D, Bi S, Meng J, Li Q, and Wang W.(2005). Genetic Polymorphisms of CYP3A5 Genes and Concentration of the Cyclosporine and Tacrolimus. Transplantation Proceedings, 37:178-181. google scholar


SHARE




Istanbul University Press aims to contribute to the dissemination of ever growing scientific knowledge through publication of high quality scientific journals and books in accordance with the international publishing standards and ethics. Istanbul University Press follows an open access, non-commercial, scholarly publishing.